Lugar: 77 centros de Estados Unidos y Canadá.
Participantes: 10.251 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 de alto riesgo. Los criterios de inclusión fueron los siguientes: A1C ≥7,5%, ≥40 años con enfermedad cardiovascular o ≥55 años con evidencia anatómica de aterosclerosis, albuminuria, hipertrofia ventricular izquierda y cuanto menos 2 factores de riesgo cardiovascular adicionales: dislipidemia, hipertensión arterial, tabaquismo u obesidad. Se excluyeron pacientes con IMC ≥45 kg/m2, con creatinina en plasma < 1,5 mg/dL, los mayores de 79 años y aquellos con enfermedad severa.
Diseño: Los pacientes fueron asignados a control intensivo de glucemia, con objetivo de A1C <6,0%, o tratamiento estándar para el control de la glucemia, con objetivo de A1C de 7,0 a 7,9%. Los resultados de este estudio fueron publicados. (3)
De los participantes, 5.518 fueron asignados a simvastatina + fenofibrato o a simvastatina + placebo (ACCORD Lipid) y los 4.733 restantes fueron asignados a control intensivo o a control estándar de tensión arterial (ACCORD BP)
El punto final primario de todas las ramas del ACCORD fue la ocurrencia de un evento cardiovascular mayor, definido por un compuesto de infarto de miocardio no fatal, evento vascular encefálico (EVE) o muerte de causa cardiovascular. Los punto finales secundarios preespecificados fueron una combinación de los eventos primarios junto con revascularización, internación por insuficiencia cardíaca congestiva (denominados evolución macrovascular expandida); la combinación de eventos coronarios fatales, infarto de miocardio no fatal o angina inestable (denominado eventos coronarios mayores), infarto de miocardio no fatal; EVE fatal o no fatal; EVE no fatal; muerte por cualquier causa; muerte por causa cardiovascular; internación o muerte por insuficiencia cardíaca.
Financiamiento: National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI).
Las siguientes compañías aportaron fármacos, equipos o insumos: Abbott Laboratories, Amylin Pharmaceutical, AstraZeneca Pharmaceuticals, Bayer HealthCare, Closer Healthcare, GlaxoSmithKline Pharmaceuticals, King Pharmaceuticals, Merck, Novartis Pharmaceuticals, Novo Nordisk, Omron Healthcare, Sanofi-Aventis U.S. y Takeda.
ACCORD BP (1)
Objetivo: investigar si de descender la tensión arterial sistólica (TAS) por debajo de 120 mmHg, comparado con <140 mmHg, reduce los eventos cardiovasculares mayores en diabéticos tipo 2 con alto riesgo de eventos cardiovasculares.
Participantes: 4.733 pacientes con diabetes de tipo 2, que fueron asignados al azar a recibir un tratamiento antihipertensivo intensificado, con un objetivo de TAS <120 mmHg, o a tratamiento estándar, con objetivo de TAS <140 mmHg. Se incorporaron todos los pacientes con TAS entre 130 y 180 mmHg y que tomasen hasta 3 fármacos antihipertensivos o que presentasen proteinuria de hasta 1,0 g. Se asignaron 2.362 participantes al tratamiento intensivo y 2.371 al estándar. La edad media de los participantes fue 62,2 años y el 47,7% eran mujeres. La tensión arterial al ingreso, en promedio, era de 139,2 y 76,0 mmHg. El seguimiento medio fue de 4,7 años.
Intervención: El manejo no fue ciego. Las estrategias de tratamiento eran las disponibles en la práctica clínica habitual. Los pacientes en el grupo intensivo se los controlaba una vez al mes por un período de 4 meses y luego cada 2 meses, mientras que en el grupo estándar se controlaban en el mes 1, en el mes 4 y luego cada 4 meses. Si eran necesarias se agregaban visitas adicionales en ambos grupos. A los pacientes asignados a control intensivo de glucemia no se les controlaba la tensión arterial en las consultas de control de glucemia.
Resultados: Después de 1 año, la TAS fue de 119,3 mmHg (118,9 a 119,7) en el grupo intensivo y 133,5 mmHg (133,1 a 133,8) en el grupo estándar. La tensión arterial diastólica fue de 64,4 mmHg (64,1 a 64,7) en el grupo intensivo y 70,5 mmHg (70,2 a 70,8) mmHg en el grupo estándar. La tasa anual de eventos primarios y secundarios se presenta en la tabla 1.
Tabla 1. Tasa de eventos primarios y secundarios en el ACCORD BP.
HR: Hazard Ratio; IC: intervalo de confianza; IM: infarto de miocardio; EVE: evento vascular encefálico. (a) Punto final primario es un compuesto de IM no fatal, EVE no fatal o muerte por causa cardiovascular. (b) Eventos coronarios mayores se definen como eventos coronarios fatales, IM fatal o angina inestable.
El tratamiento intensivo de la TAS no se asoció con beneficio en las variables clínicas establecidas como puntos finales primarios ni en la mayor parte de los puntos finales secundarios. La mayor reducción de la TAS sólo se asoció con reducción significativa la tasa de eventos vasculares encefálicos (EVE) totales y de EVE no fatales. Si se asume este beneficio, el número necesario a tratar (NNT) para prevenir 1 EVE es de 89 pacientes tratados en forma intensiva durante 5 años.
Los efectos adversos serios relacionados con el tratamiento antihipertensivo (hipotensión, bradicardia o arritmias) se presentaron en 77/2.362 pacientes tratados en forma intensiva (3,3%) y en 30/2371 de los tratados en forma estándar (1,3%) (p<0,001). El grupo intensivo también presentó mayor elevación de creatinina y mayor frecuencia de hiperpotasemia. La tasa de filtrado glomerular fue significativamente menor en el grupo intensivo, con 99 casos de filtrado glomerular <30 mL/min/1,73 m2 de superficie corporal entre los tratados en forma intensiva comparados con 52 casos entre los tratados en forma estándar (P <0,001). La tasa de microalbuminuria fue significativamente menor en el grupo intensivo, sin diferencias en la tasa de insuficiencia renal terminal ni en la necesidad de diálisis.
Conclusión: La estrategia de reducción intensiva de la TAS a <120 mmHg, en comparación con reducirla a <140 mmHg, no es efectiva para reducir la tasa de eventos cardiovasculares mayores en pacientes con diabetes tipo 2 con alto riesgo cardiovascular.
ACCORD Lipid (2)
Objetivo: investigar si la combinación de estatina con un fibrato, comparado contra la monoterapia con estatina, reduce el riesgo cardiovascular en pacientes diabéticos tipo 2 con alto riesgo de enfermedad cardiovascular.
Participantes: Se evaluaron 5.518 pacientes, con colesterol LDL entre 60 y 180 mg/dL, colesterol HDL <55 mg/dL en mujeres y negros y <50 mg/dL para todos los otros grupos, con triglicéridos <750 mg/dl si no recibían tratamiento hipolipemiante y <400 mg/dL si recibían tratamiento hipolipemiante.
Intervención: Se asignaron al azar 2.765 participantes a simvastatina + fenofibrato y a 2.753 a simvastatina + placebo. Las características basales eran similares en los 2 grupos. La edad promedio fue de 62 años y el 31% eran mujeres. El 37% de los participantes habían tenido un evento cardiovascular previo y aproximadamente el 60% recibían estatinas antes de ingresar al estudio. La duración de diabetes al ingreso al estudio fue de 9 años (5 a 15), el valor de A1c de 8,3% (± 1), el promedio de triglicéridos de 160 mg/dL (112 a 227), colesterol LDL 101,1 mg/dL (± 31) y el colesterol HDL 38.2 mg/dL (± 7.8).
Al inicio del estudio, la dosis de fenofibrato fue de 160 mg/d. Debido a un incremento en los niveles de creatinina en algunos pacientes, a partir de 2004 la dosis se ajustó de acuerdo con la tasa de filtrado glomerular, calculada con el Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) (4) En casos de alteración de la función hepática, se suspendían transitoriamente los hipolipemiantes, mientras que si se alteraba la función renal los hipolipemiantes se suspendían en forma definitiva. El seguimiento medio fue por 4,7 años.
Resultados: Los niveles de lípidos en plasma al final del estudio fueron significativamente menores en el grupo simvastatina + fenofibrato para colesterol total (p= 0,02), para HDL colesterol (P=0,01) y para triglicéridos (P<0,001) pero no hubo diferencia estadísticamente significativa en los niveles de LDL colesterol. La dosis diaria promedio de simvastatina fue de 22,3 mg en el grupo fenofibrato y 22,4 mg en el grupo placebo.
La tasa de eventos primarios y secundarios se muestra en la tabla 2. No se obtuvo beneficio clínico en ninguna de las variables de evolución clínica.
Tabla 2. Tasa de eventos primarios y secundarios en el ACCORD Lipid.
HR: Hazard Ratio; IC: intervalo de confianza; IM: infarto de miocardio; EVE: evento vascular encefálico (a) Punto final primario es un compuesto de IM no fatal, EVE no fatal o muerte por causa cardiovascular. (b) Eventos coronarios mayores se definen como eventos coronarios fatales, IM fatal o angina inestable.
Los análisis por subgrupos preespecificados sugieren heterogeneidad en los efectos del tratamiento, de acuerdo con el sexo, con posible beneficio en varones y perjuicio en mujeres (p: 0,01 para la interacción) y una posible interacción de acuerdo con los niveles de lípidos, con un posible beneficio para pacientes con elevación de triglicéridos y bajo nivel de colesterol de alta densidad al inicio del estudio (p: 0,057 para esta interacción).
Las elevaciones de CPK > 10 veces por encima del límite superior normal en cualquier momento se produjo en 10 pacientes (0,4%) en el grupo fenofibrato y 9 (0,3%) en el grupo placebo. Una elevación de los niveles de alanino amino transferasa de > 3 veces el límite superior normal se produjo 52 veces en el grupo fenofibrato (1,9%) y 40 veces (1,5%) en el grupo placebo. Los niveles medios de creatinina se incrementaron de 0,93 a 1,10 mg/dL en el grupo fenofibrato dentro del primer año de tratamiento y se mantuvieron relativamente estables con posterioridad. En el grupo placebo, los niveles de creatinina aumentaron de 0.93 a 1.04 mg/dL durante el curso del estudio. El estudio debió ser suspendido en 66 pacientes (2,4%) del grupo fenofibrato y en 30 (1,1%) en el grupo placebo debido a disminución del filtrado glomerular. Al final del estudio, 440 pacientes del grupo fenofibrato (15,9%) y 194 (7,0%) del grupo placebo recibían una dosis reducida del fármaco (fenofibrato o placebo) debido a reducción del filtrado glomerular. No hubo diferencias significativas entre los grupos en la incidencia de hemodiálisis ni de función renal terminal (75 pacientes en el grupo fenofibrato y 77 en el grupo placebo). Hubo menor incidencia de microalbuminuria y de macroalbuminuria en el grupo fenofibrato comparado con el grupo placebo.
Conclusión: la combinación de simvastatina + fenofibrato no reduce la tasa de eventos adversos cardiovasculares fatales, de infarto de miocardio no fatal, de eventos vasculares encefálicos no fatales, comparada con la administración de simvastatina sola. Los resultados no sustentan el uso rutinario de la combinación de simvastatina + fenofibrato para reducir el riesgo cardiovascular en la mayor parte de los pacientes con diabetes tipo 2.
Comentarios
Los pacientes con diabetes tipo 2 presentan elevado riesgo de complicaciones cardiovasculares. (5) El Adult Treatment Panel III (ATP III) del National Cholesterol Education Program, consideró a la diabetes como un “riesgo equivalente al de la enfermedad coronaria” (6). Este riesgo es atribuible, en parte, a los factores de riesgo asociados, entre ellos hipertensión arterial y dislipidemia, caracterizada por una elevación de triglicéridos, bajos niveles de HDL colesterol y elevación de LDL colesterol. Las 2 ramas que se presentan del estudio ACCORD buscan identificar beneficios del tratamiento farmacológico para estos factores de riesgo.
El Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure recomendó como objetivo de tensión arterial <130/80 mm Hg en diabéticos. (7) Las recomendaciones de 2010 de la ADA establecieron los mismos objetivos. (8) (9) Sin embargo, estas recomendaciones no están basadas en ensayos clínicos aleatorizados. Por otra parte, en ensayos clínicos controlados, la tensión arterial de los grupos con “tratamiento intensivo” se encontraban por encima de los valores planteados como objetivo: TA 144/82 mmHg en el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), (10) (11) TAS 144 mmHg el Hypertension Optimal Treatment (HOT) (12) (13) y TAS 135 mmHg en el Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation trial (ADVANCE) (14)
En el estudio ACCORD BP se buscó determinar el beneficio potencial de descender la TAS a <120 mmHg, en comparación con descenderla a <140 mmHg, en pacientes con diabetes tipo2. (1) Luego de 4,7 años de seguimiento, a pesar de haber logrado los objetivos de de TAS, no hubo una diferencia significativa en las tasas anuales de puntos finales cardiovasculares, un compuesto integrado por infarto de miocardio, eventos vasculares encefálicos no fatales o muerte por causa cardiovascular. Los efectos adversos serios atribuibles a la medicación antihipertensiva fueron más frecuentes en el grupo con tratamiento intensivo.
En relación con el tratamiento farmacológico de las dislipidemia en diabéticos, las recomendaciones de la ADA 2010 establecieron que se debe agregar estatinas a las modificaciones del estilo de vida, independientemente de los valores de lípidos, en todos los pacientes con enfermedad cardiovascular, en aquellos >40 años con ≥1 factor de riesgo cardiovascular adicional y en aquellos que con las modificaciones del estilo de vida no logran descender los valores de LDL colesterol a <100 mg/dL. También estableció como objetivos secundarios valores de triglicéridos <150 mg/dL y de HDL colesterol >40 mg/dL en varones y >50 mg/dL en mujeres. Se priorizó el control del colesterol LDL con estatinas y estableció que si el objetivo de tratamiento no se obtenía con la dosis máxima tolerada de estatina, se podía utilizar una combinación de estatina con otros agentes hipolipemiantes, a pesar de la ausencia de estudios que hayan evaluado las evoluciones cardiovasculares y los efectos adversos en esas condiciones. (8) (9) Las estatinas son efectivas para reducir la tasa de eventos cardiovasculares y de muerte en pacientes con diabetes tipo 2. (6) Los fibratos demostraron beneficios en estudios en los que no se utiliaban estatinas, tales como el Helsinski Herat Study (HHS) (15) y el VA-HiT (16). Los estudios con fibratos en personas con diabetes, tales como el Veterans Affairs HDL Intervention Trial (17) y el Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) (18) no permitieron establecer un papel para estos fármacos en pacientes que reciben tratamiento con estatinas.
En el estudio ACCORD Lipid, la adición de fenofibrato a simvastatina, a pesar de haber logrado una reducción estadísticamente significativa de los niveles de triglicéridos y de colesterol total y de elevar los niveles de HDL colesterol, no resultó en una mejora significativa en la tasa de eventos primarios. (2) Incluso hubo una tendencia a incremento del riesgo en mujeres en comparación con varones. En el análisis preespecificado por subgrupos, se observó una tendencia hacia el beneficio del fenofibrato en pacientes con signos de dislipidemia, definidos por niveles de triglicéridos >204 mg/dL y HDL colesterol <34 mg/dL.
Limitaciones:
• La tasa de eventos primarios en el grupo de “tratamiento estándar” del ACCORD BP fue menor que la esperada. Esto se repite en otros estudios (14) y posiblemente exprese la incorporación de los “tratamientos intensivos” de los ensayos clínicos de los últimos 20 años a los “tratamientos estándares” actuales.
• Los pacientes <40 años y los >79 años no fueran incluidos en el estudio.
• El diseño y los resultados del ACCORD BP no resuelven el objetivo de TAS óptima para los pacientes diabéticos.
• El beneficio del tratamiento con estatinas + fibratos en pacientes con triglicéridos >200 mg/dl y HDL <40 mg/dL necesita ser aclarado.
Es posible que deban ser replanteados los objetivos y las pautas de manejo para la tensión arterial, los lípidos y la glucemia (ver Ateneo del número de marzo de 2010 de Ojo Clínico: A1C ¿Nuevas indicaciones?) de los pacientes diabéticos, con pautas más flexibles que tengan en cuenta factores individuales. Diversos ensayos clínicos fundamentales como el UKPDS (10) (11), el VADT (19), el ADVANCE (14) y el ACCORD (3), con sus ramas ACCORD BP (1) y ACCORD Lipid (2), aportan información que permite un análisis menos dogmático y más sustentado en la evidencias sobre esta enfermedad central de la medicina interna.
Referencias
1 The ACCORD Study Group. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010. DOI: 10.1056/NEJMoa1001286. 2. The ACCORD Study Group. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010. DOI: 10.1056/NEJMoa1001282. 3. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545-2559. 4. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Ann Intern Med 1999;130:461-470. 5. Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, Pyöräla K, Laakso M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998;339:229-234. 6. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 2002;106:3143-3421. 7. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003;289:2560-2571. [Erratum, JAMA 2003;290:197.] 8. American Diabetes Association. Executive Summary: Standards of Medical Care in Diabetes 2010. Diabetes Care. 2010;33 Suppl 1:S4-10. 9. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes--2010. Diabetes Care. 2010;33 Suppl 1:S11-61. 10. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998;317:703-713. [Erratum, BMJ 1999;318:29.] 11. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. BMJ 1998;317:713-720. 12 Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998;351:1755-1762. 13 Zanchetti A, Hansson L, Clement D, et al. Benefits and risks of more intensive blood pressure lowering in hypertensive patients of the HOT study with different risk profiles: does a J-shaped curve exist in smokers? J Hypertens 2003;21:797-804. 14. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:829-840. 15. Frick MH, Elo O, Haapa K, et al. Helsinki Heart Study: primary-prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med 1987;317:1237-1245. 16. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. N Engl J Med 1999;341:410-418. 17. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. Diabetes, plasma insulin, and cardiovascular disease: subgroup analysis from the Department of Veterans Affairs high-density lipoprotein intervention trial (VA-HIT). Arch Intern Med 2002;162:2597-2604. 18. Keech A, Simes RJ, Barter P, et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1849-1861. [Erratum, Lancet 2006;368:1415, 1420.] 19. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N, Reaven PD, Zieve FJ, Marks J, Davis SN, Hayward R, Warren SR, Goldman S, McCarren M, Vitek ME, Henderson WG, Huang GD; VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009 Jan 8;360(2):129-39.