Diseño: ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado contra placebo, multicéntrico.
Fecha de evaluación: entre enero de 2003 y marzo de 2009.
Lugar: 298 centros de 16 países de Europa, América Central, América del Sur y Australia.
Financiamiento: Laboratorio Abbott
Población evaluada: 10.744 varones y mujeres de 55 años o más, con índice de masa corporal (IMC) ≥27 kg/m2 y <45 kg/m2, IMC ≥25 kg/m2 y < 27 kg/m2, con perímetro de cintura ≥102 cm en varones o ≥88 cm en mujeres. Los pacientes debían tener antecedente de enfermedad cardiovascular (ECV) (enfermedad coronaria, eventos vasculares encefálicos o arteriopatía periférica), diabetes tipo 2 (DMT2) con cuanto menos un factor de riesgo cardiovascular asociado (hipertensión arterial, dislipidemia, tabaquismo o nefropatía diabética), o con ambas condiciones a la vez. De esta manera, habían 3 grupos: un grupo sólo con DMT2, un grupo sólo con ECV y un grupo con ECV y DMT2.
Se excluyeron pacientes con insuficiencia cardíaca con clase funcional de la New York Heart Association superior a II, con tensión arterial (TA) > 160/100 mmHg, con frecuencia cardíaca (FC) >100/minuto, con cirugía cardíaca o angioplastia programadas o con una reducción de peso >3 kg en los 3 meses previos.
Fueron sometidos a la distribución al azar 9.804 participantes de los 10.744 registrados inicialmente. El seguimiento a partir de la distribución al azar fue de de 3.4 años.
Intervención: Un período inicial de 6 semanas para todos los participantes en el que recibieron 10 mg diarios de sibutramina, junto con un plan de dieta y actividad física. Los pacientes que incrementaron la TA o la FC fueron excluidos antes de la aleatorización.
Luego de este período inicial, los participantes fueron asignados a recibir sibutramina, en dosis de 10 mg/día o placebo, en relación 1:1; la dosis podía incrementarse a 15 mg/día si se consideraba insuficiente la modificación del peso. Junto con la dieta y el ejercicio, se optimizaron las intervenciones para el control de la diabetes, la hipertensión y la dislipidemia.
Determinaciones: mediciones antropométricas y de signos vitales al inicio, mensualmente por un período de 3 meses y luego cada 3 meses. Se registraron las complicaciones y las muertes de todos los pacientes cada 3 meses y anualmente se realizó un estudio de laboratorio y un electrocardiograma. El último dato de evaluación se obtuvo en marzo de 2009.
Se determinó como punto final primario la ocurrencia de un evento: infarto de miocardio no fatal, evento vascular encefálico no fatal, para cardíaco que requirió resucitación y muerte de causa cardiovascular. Punto final secundario se consideró a la muerte por cualquier causa.
Resultados: La edad promedio de los participantes fue de 63.2 años (rango 51 a 88) al inicio del estudio y las características demográficas y clínicas entre los que recibieron sibutramina y los que recibieron placebo eran similares.
Peso: En la etapa inicial de 6 semanas, hubo una reducción de peso de 2,6 kg antes de la aleatorización. Luego de este período, hubo una reducción en el grupo sibutramina, máxima a los 12 meses con un descenso de 1,7 kg en promedio, y un incremento en el grupo placebo de 0,7 kg para el mismo período. Luego del año de la aleatorización, el peso en ambos grupos se mantuvo relativamente estable.
TA y FC: en la etapa previa a la aleatorización, se produjo un descenso de 4,7 mmHg en la TA sistólica (TAS) y de 1,7 mmHg en la TA diastólica (TAD). Luego de la aleatorización, la diferencia entre ambos grupos fue pequeña pero consistentemente mayor en el grupo sibutramina: TAS media (diferencia entre -0,3 y 1,2 mmHg) y en la TAD media (diferencia 0,6 a 1,4 mmHg), al igual que la FC, que fue 2,3 a 3,7 latidos/minuto mayor en el grupo sibutramina.
Puntos finales: El riesgo de padecer eventos adversos definidos como puntos finales primarios fue 16% mayor en el grupo sibutramina (HR: 1,16, IC 95% 1,03 a 1,31, P=0,02), con una incidencia global del 11,4% entre aquellos con sibutramina y del 10,0% en el grupo placebo.
En el grupo sibutramina fue mayor la frecuencia de:
· Infarto de miocardio no fatal: HR: 1,28, IC 95% 1,04 a 1,57, P=0,02
· Evento vascular encefálico no fatal: HR: 1,36, IC 95% 1,04 a 1,77, P=0,03
No hubo diferencias significativas en muerte por causa cardiovascular, resucitación luego de paro cardíaco, muerte por cualquier causa.
En el análisis por subgrupos, las diferencias en los eventos primarios no fatales se observaron en los grupos de pacientes con ECV sin DMT2 y con DMT2, pero no en DMT2 sin ECV.
Conclusión: En pacientes con ECV preexistente, el tratamiento con sibutramina en el largo plazo incrementa el riesgo de infarto de miocardio no fatal y de eventos vasculares encefálicos no fatales, por lo que no deberían indicarse este fármaco en estos pacientes.
Comentarios: La obesidad es un severo y creciente problema de salud pública, asociado con múltiples complicaciones y con muerte prematura. Los métodos más seguros para reducir de peso, dieta y actividad física, fracasan en la mayoría de los pacientes. El tratamiento farmacológico de la obesidad también presenta muchas dificultades, tanto en eficacia como en seguridad.
En 1997 se retiraron del mercado dos fármacos supresores del apetito: fenfluramina y dexfenfluramina, debido a eventos cardiovasculares adversos, hipertensión pulmonar primaria e insuficiencia valvular, con incremento de la morbilidad y la mortalidad. Estos fármacos presentaban un mecanismo de acción similar al de la sibutramina. (1) (2)
La sibutramina es un inhibidor de la recaptación de serotonina y de noradrenalina, aprobada para el manejo del sobrepeso y de la obesidad para pacientes que no logran reducir el peso con dieta y actividad física. Es un fármaco que produce saciedad e incremento del gasto energético. Sin embargo, su efecto simpaticomimético provoca incremento de la TA y de la FC, por lo que no está indicado en pacientes con ECV.
El estudio SCOUT aporta información útil para analizar la relación entre el riesgo (incremento del 16% de eventos cardiovasculares no fatales) y el beneficio de utilizar este fármaco (reducción de 2,4 kg en promedio al año). Se debe tener en cuenta que en este estudio se incluyeron pacientes de alto riesgo, pero se excluyeron aquellos con insuficiencia cardíaca con clase funcional de la New York Heart Association superior a II, TA >160/100 mmHg, FC >100/minuto, cirugía cardíaca o angioplastia programadas o una reducción de peso > 3 kg en los 3 meses previos. Posteriormente se excluyeron también, antes de la aleatorización, a aquellos que incrementaban la TA o la FC en la etapa inicial del estudio: estas exclusiones corresponden a aquellos pacientes considerados como de máximo riesgo de presentar efectos adversos por sibutramina.
En la actualización de la FDA de agosto de 2010, se establecen las siguientes contraindicaciones para la utilización de sibutramina: (3)
· Pacientes con antecedentes de enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, taquicardia, arteriopatía periférica, arritmia, enfermedad vascular encefálica.
· Hipertensión no controlada (TA > 145/90 mmHg)
· Pacientes > 65 años
· Pacientes tratados con inhibidores de la monoaminooxidasa.
· Pacientes con hipersensibilidad a la sibutramina o a alguno de los componentes.
· Pacientes con trastornos mayores de la alimentación: anorexia nerviosa y bulimia.
· Pacientes que reciben otros fármacos de acción central para bajar de peso.
En nuestro país, el día 16 de septiembre, la ANMAT emitió un comunicado: (4)
“En virtud de la nueva información científica disponible a nivel internacional respecto a la seguridad y eficacia de la droga sibutramina, indicada para el tratamiento de la obesidad, esta Administración Nacional se encuentra evaluando los datos mencionados para determinar el impacto cardiovascular de dicho principio activo, en el marco del balance riesgo-beneficio. En breve, se comunicará por esta vía la decisión adoptada al respecto.”
Finalmente, merece destacarse la publicación de un estudio, financiado por un laboratorio, con resultados negativos para el producto.
Referencias
1. Curfman GD, Mirrissey S, Drazen JM. Sibutramine — Another Flawed Diet Pill. N Engl J Med 2010; 363:972-4. 2. Curfman GD. Diet pills redux. N Engl J Med 1997;337:629-30
3. Meridia (sibutramine hydrochloride) capsule. Detailed View: Safety Labeling Changes Approved By FDA Center for Drug Evaluation and Research (CDER) – August 2010. Disponible en:http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/ucm225956.htm. Bajado 21 de septiembre de 2010.
4. Actualización de la información de Sibutramina. 16/09/2010. Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica. ANMAT ADVIERTE. Disponible en:http://www.anmat.gov.ar/Comunicados/Sibutramina.pdf Bajado 22 de septiembre de 2010.
Figura (A y B). Algoritmo de la guía de manejo de la hipertensión arterial
* Si la TA no se mantiene dentro del objetivo, reingresar al punto apropiado del algoritmo.
HTA: hipertensión arterial; MEV: modificaciones del estilo de vida; IRC: insuficiencia renal crónica; TAS: tensión arterial sistólica; TAD: tensión arterial diastólica; IECA: inhibidor de enzima convertidora de angiotensina; BRA: bloqueador del receptor de angiotensina; BCC: bloqueador de los canales de calcio
Desarrolla una tabla de dosis de fármacos en base a las utilizadas en ensayos clínicos aleatorizados (ver Tabla)
Diferencias principales entre el JNC 8 y el JNC 7
Hay diferencias metodológicas, en los tópicos de enfoque y en el proceso de revisión previo a la publicación.
• Definiciones:
El JNC 7 establece define prehipertensión e hipertensión.
El JNC 8 elimina la definición de “prehipertensión”.
El JNC 7 establece 2 estadios de hipertensión: estadio 1, con TAS 140 a 159 mmHg y TAD 90 a 99 mmHg y estadio 2 con TAS ? 160 mmHg y TAD ?100 mmHg. El JNC 8 elimina esta diferenciación en estadios.
• Objetivos terapéuticos:
El JNC 7 establece objetivos terapéuticos diferentes para la HTA no complicada de la HTA asociada con distintas patologías, en especial con diabetes y con IRC: TA <130/80 mmHg.
El JNC 8 establece objetivos similares para toda la población de hipertensos, excepto cuando la evidencia sustenta objetivos diferentes para subpoblaciones especiales.
• Modificaciones del estilo de vida
Solo menciona las modificaciones del estilo de vida en el algoritmo de manejo, pero no las desarrolla: la refiere a las recomendaciones de la AHA/ACC.
• Tratamiento farmacológico:
El JNC 7 recomienda 5 clases de fármacos para ser considerados como el tratamiento inicial, pero recomienda a los diuréticos tiazídicos como los fármacos de primera elección para la mayor parte de los pacientes sin indicaciones particulares de otros fármacos. Establece clases particulares para grupos específicos: diabetes, IRC, fallo cardíaco, infarto de miocardio, evento vascular encefálico y alto riesgo cardiovascular. Incluye una tabla de fármacos antihipertensivos con sus dosificaciones usuales.
El JNC 8 recomienda seleccionar entre 4 grupos farmacológicos: tiazidas, IECA, BRA o BCC, basado en la evidencia a partir de ensayos clínicos aleatorizados.
En el JNC 8 NO figuran entre las primeras 3 niveles de opciones de tratamiento farmacológico los ?-bloqueantes, los bloqueantes duales ?1-? (carvedilol), los ?-bloqueantes vasodilatadores (nebivolol), los agonistas ?2 adrenérgicos centrales (clonidina), los vasodilatadores directos (hidralazina), los antagonistas del receptor de aldosterona (espironolactona, eplereonona), los agonistas adrenérgicos de acción periférica (reserpina), los diuréticos de asa (furosemida) ni los inhibidores directos de renina (aliskiren). Estos fármacos no se incluyen por falta de ensayos clínicos que avalen su empleo.
Recalca insistentemente en NO asociar IECA con BRA
Comentarios
La presentación del JNC 8 inicia su informe con la afirmación “La hipertensión arterial es la condición más común vista en cuidados primarios”. En la época en que la “medicina basada en la evidencia” es la moda que parece ser la solución a todos los problemas, es llamativo el escaso número de recomendaciones A (fuerte recomendación) y la proliferación de recomendaciones E (consenso de expertos)
Este sustento tan endeble de gran parte de los objetivos planteados y de las estrategias de manejo propuestas, lleva a cambios continuos en las recomendaciones de las asociaciones de expertos a los médicos que tratan pacientes todos los días, en este caso para los pacientes hipertensos.
Bibliografía (1) Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA. 2003;289:2560-72. (2) Sociedad Argentina de Cardiología. Consenso de Hipertensión Arterial. Revista Argentina de Cardiología 2007; 75 (supl 3):1-43. (3) Standards of Medical Care in Diabetes 2013. Diabetes Care 2013;Suppl I:S11-66. (4) Stevens PE, Levin A; Kidney Disease: Improving Global Outcomes Chronic Kidney Disease Guideline Development Work Group Members. Evaluation and management of chronic kidney disease: synopsis of the kidney disease: improving global outcomes 2012 clinical practice guideline. Ann Intern Med. 2013;158:825-30. (5) CushmanWC, Evans GW, Byington RP, et al; ACCORD Study Group. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2010;362:1575-85. (6) Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N, Reaven PD, et al.; VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009;360:129-39. (7) Moritz T, Duckworth W, Abraira C. Veterans Affairs diabetes trial--corrections. N Engl J Med. 2009;361:1024-5. (8) ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Billot L, Woodward M, et al.. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2560-72. (9) Ismail-Beigi F, Craven T, Banerji MA, Basile J, Calles J, Cohen RM, et al.; ACCORD trial group. Effect of intensive treatment of hyperglycaemia on microvascular outcomes in type 2 diabetes: an analysis of the ACCORD randomised trial. Lancet. 2010;376:419-30. (10) ACCORD Study Group; ACCORD Eye Study Group, Chew EY, Ambrosius WT, Davis MD, Danis RP, Gangaputra S, Greven CM, et al. . Effects of medical therapies on retinopathy progression in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2010;363:233-44. (11) Eckel RH, Jakicic JM, Ard JD, et al. 2013 AHA/ACC Guideline on Lifestyle Management to Reduce Cardiovascular Risk, Journal of the American College of Cardiology (2013), doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.003.